Samuel L.Jackson no tiene tiempo para relajarse en la película de aviones de acción y terror de 2006 de David R. Ellis 'Serpientes en un avión'. La película imagina un escenario en el que una horda de serpientes venenosas convierte un vuelo de calentamiento en un infierno frío y viscoso. A pesar del ambiente de la película B, la historia refleja cómo los humanos pueden superar cualquier cosa bajo el sol si trabajan en equipo.
Los extraños se vuelven amigos y amantes, se pierden vidas y las serpientes salen de la boca de la gente en este extraño tour-de-force. Sin embargo, los turbulentos minutos finales pueden escaparse de ti, especialmente si cerraste los ojos porque tenías demasiado miedo para mirar a las criaturas venenosas. De todos modos, ¿cómo terminan las serpientes en el avión? Especulemos. SPOILERS ADELANTE.
Durante un viaje en bicicleta por Hawái, Sean Jones es testigo del horrible asesinato del fiscal Daniel Hayes a manos del notorio gángster Eddie Kim. Sean abandona apresuradamente la escena y regresa a su habitación solo para descubrir que el asesinato se ha convertido en la comidilla de la ciudad. Eddie Kim y sus hombres intentan asesinar a Sean, pero es rescatado por el agente del FBI Flynn en el último momento. Si bien Sean inicialmente se resiste a testificar contra Eddie, Flynn logra convencerlo.

Abordan el South Pacific Air 121 de Honolulu a Los Ángeles y se preparan para un vuelo de cinco horas que saldría terriblemente mal. Los pasajeros en el avión incluyen, entre otros, el ícono pop Three G's (que tiene hafefobia, miedo a ser tocado) y sus dos compinches, un empresario corporativo gruñón, una pareja que regresa de luna de miel, una mujer llamada Mercedes con su perra Mary Kate, la azafata Tiffany, Grace, Ken y Claire, el preadolescente Curtis y su hermano Tommy y, por último, Flynn, su co-agente John y Sean.
Flynn y su compañía secuestran la primera clase y, por lo tanto, los pasajeros de primera clase tienen que ser degradados al autocar. Algunos internos están molestos, pero el pequeño inconveniente no es nada comparado con lo que tendrían que enfrentar a continuación. A Claire le encantan los vuelos nocturnos porque la mayoría de los pasajeros duermen y no causan alboroto, pero este vuelo sería diferente. Antes de que se den cuenta, un ejército de serpientes desata el infierno en el avión y el divertido vuelo se convierte en una pesadilla viviente.
Después de que las serpientes se revelan, el entrenador se convierte en un infierno caótico. El piloto es uno de los primeros en encontrar serpientes, siguiendo a la pareja que estaba ocupada golpeando articulaciones y teniendo sexo en el baño. En otro retrete, una serpiente le muerde la polla a un chico mientras se está filtrando. A medida que la situación se descontrola, los asistentes aéreos acompañan a las personas hasta la parte delantera del vuelo. Flynn ordena colocar una pared entre la parte delantera y trasera con el equipaje de mano.
Grace rompe la pared para salvar a una madre y a su bebé mientras ella misma es mordida. Pero ella tiene éxito en su misión y la pared se vuelve a colocar en su lugar. Cuando las serpientes intentan atravesar el otro lado, Flynn agarra un extintor de incendios para disuadir a la horda. Resulta que el aparentemente duro co-agente de Flynn, John, tiene ofidiofobia, el miedo a las serpientes. Muere por la mordedura de una serpiente. Claire descubre que hay un médico en el vuelo, pero él también está muerto.
Tommy es mordido y una joven madre le chupa el veneno de la mano con la ayuda de un poco de aceite de oliva y sus pendientes. Sin embargo, no tienen ningún arma en el vuelo para luchar contra las serpientes que no sean sporks. Hank Harris, de la unidad del FBI en Los Ángeles, se pone en contacto con el renombrado herpetólogo Dr. Steven Price. Price le indica a Flynn que documente todas las especies de serpientes en el avión para tener una idea de los antivenenos necesarios. Flynn pone a trabajar a una multitud enojada de pasajeros, pero en el lado negativo, el copiloto, Rick, también es mordido por una serpiente.

Claire llega un poco tarde para descubrir esto, y cuando entra en la cabina, una serpiente espera para recibirla. Mientras tanto, el avión se dirige hacia una caída en el Pacífico. Mientras Flynn y Claire toman el volante, Sean toma una decisión ejecutiva y guía a los pasajeros arriba a la primera clase. El copiloto Rick se sube a la cabina, para alivio de Claire y Flynn. Rick vuelve a su asiento mientras Claire y Flynn regresan para ocuparse de la situación afuera. En la primera clase, las vías respiratorias están obstruidas y el aire acondicionado deja de funcionar.
El cliente genial Three G pierde la calma, saca el arma de la correa de Flynn y se la grita a todo el mundo. Vuelve a su asiento ante la insistencia de sus compinches. Mientras tanto, con la ayuda de Claire, Flynn realiza un viaje heroico al inframundo de la bodega de carga y restablece manualmente el monitor de la válvula de salida. La situación aparentemente está contenida, pero en este punto, encuentran al copiloto Rick muerto y la cabina infestada de serpientes. Flynn ha tenido suficiente y dispara a las ventanas de los aviones.
Mientras los pasajeros se preparan, la succión de aire saca a la mayoría de las serpientes. Bueno, el vuelo sigue sin piloto. Pero el compañero de Three G, Troy, tiene 2000 horas de experiencia de vuelo y se convierte en el nuevo capitán. Sin embargo, llegamos a saber que su supuesta experiencia es en un simulador de vuelo de PlayStation, pero parece tenerlo bajo control. El aterrizaje es accidentado, pero Troy logra que el avión aterrice, todo gracias a su experiencia en PlayStation.
El avión finalmente aterriza, pero no es el final del drama. En el aeropuerto, la novia de Ken viene a recibirlo. Ambos están eufóricos y se van a casa. Los otros pasajeros siguen saliendo y, con urgencia en tiempos de guerra, el Dr. Price administra el antídoto a Tommy y a los demás. Pero cuando Flynn y Sean están saliendo, una serpiente aparece de la nada y va por el pecho de Jones.
Flynn no parpadea antes de dispararle a Sean, y la multitud horrorizada ve a Sean caer por la pendiente. Sin embargo, Flynn no es un jugador inexperto y conoce el valor de Sean en el caso de Eddie Kim. Poco después, vemos a Sean caminando mientras expone un chaleco antibalas debajo de su camiseta. Sean está vivo, e incluso está triste por dar lecciones de surf a Flynn en un epílogo.
Presumiblemente siguiendo las instrucciones de Eddie Kim, un tipo ata los leis con feromonas. Las feromonas penetran a través del sistema de aire del avión, haciendo que las serpientes sean muy agresivas. En el suelo, Harris y Price localizan al tipo que contrabandeó las serpientes para Eddie Kim. Harris asegura la lista de todas las serpientes en el avión. Al interrogar al contrabandista, Hank Harris se asegura de la participación de Eddie Kim en llevar a las serpientes a bordo.

Pero no es fácil conseguir serpientes en el avión, ya que puede tener una idea de las estrictas medidas que toma la seguridad del aeropuerto. Pero la película termina con el video musical de Snakes on a Plane de Cobra Starship, que ofrece una teoría plausible sobre cómo aparecieron las serpientes a bordo. Para que las serpientes aparezcan en la carga, deben registrarse como equipaje. Los miembros de la banda llevan serpientes en sus bolsos y estuches de guitarras en el video musical, mientras que Maja Ivarsson, una (ex) integrante de la banda, seduce y distrae al personal de seguridad. Con el video musical, la película intenta explicar cómo terminaron las serpientes en el avión.